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최근 수정 시각 : 2023-11-06 20:35:18

mTOR

1. 개요2. 구성3. 기능
3.1. mTORC13.2. mTORC2
4. 조절
4.1. mTORC14.2. mTORC2
5. 임상적 이용

1. 개요

mechanistic Target Of Rapamycin.

PIKK(phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase) family에 속하는 세린/ 트레오닌 인산화 효소(Serine/Threonine protein kinase)이다. 라파마이신(rapamycin)[1]에 저항성을 가진 돌연변이 효모에서 처음 추출되었다. 단백질 합성, 대사 조절이나 세포 분화 등 굉장히 많은 세포 활동에 관여한다. 그만큼 mTOR의 활성을 조절하는 기작도 다양해서 분자생물학 전공책에서는 이를 간략하게 설명하는데에 많은 페이지를 할애할 정도. 그만큼 mTOR의 조절에 관여하는 유전자에 문제가 생기면 여러 질환이 발생할 위험이 있어 다양한 약물의 타깃이 된다[2].

효모에서 처음 발견되었을 때 TOR 단백질이라 이름붙여졌기 때문에, 포유류에서 발견된 동족 단백질(homologous protein)은 자연스럽게 포유류를 뜻하는 mammalian에서 m을 따온 mTOR이 되었다[3] 이후, 제브라다니오에서 발견된 zTOR, 초파리에서 발견된 dTOR 등 다양한 동족 단백질들이 추가적으로 발견되고 이들 단백질의 기능에 대해 속속들이 밝혀지면서 이들이 관여하는 경로를 'mTOR pathway'라 통칭하고, m을 mechanistic의 약자로 통일했다.

2. 구성

실제 세포에서는 mTOR 혼자 작용하는 것이 아니라, mTORC1/mTORC2 라는 두 종류의 복합체를 이루어서 작용한다. 복합체를 구성하는 서브유닛이 다른 만큼 그 기능이나 조절 과정도 어느정도 차이가 있다.

mTORC1은 mTOR, Raptor(Regulatory associated protein of mTOR), mLST8(mammalian lethal with Sec13 protein 8), PRAS40(praline-rich Akt substrate 40 kDa), Deptor(DEP domain-containing mTOR-interacting protein) 이렇게 다섯 가지 서브유닛으로 구성되어있다.

mTORC2는 Raptor 대신에 Rictor(rapamycin-insensitive companion of mTOR)[4] 가 결합해있고, mTOR, mLST8, Deptor 외에 추가적으로 mSIN1(mammalian stress-activated protein kinase)와 Protor-1(Protein observed with Rictor-1)을 포함하고 있다.

mTORC1이 완전한 복합체를 이루는데는 Raptor 단백질이 중요한 역할을 하는 반면, mTORC2가 완전한 복합체를 이루는 데에는 mSIN-1 단백질이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져있다.

이들 서브유닛이 mTOR의 활성 조절에 관여하는 상위 단백질들에 의해 인산화/탈인산화되면서 총체적인 mTOR의 인산화 효소 활성이 결정되는데, 이러한 mTOR의 활성 조절은 하단을 참고.

3. 기능

앞서 말했듯이, mTOR은 굉장히 다양한 활동에 관여하기 때문에 주요 기능 위주로 간략하게 서술한다.

3.1. mTORC1

3.2. mTORC2

4. 조절

mTORC1/2는 다양한 환경 변화에 따라 활성이 조절되는데, 이들 활성에 가장 중요하게 작용하는 단백질이 TSC1/2 단백질이다. 즉, 환경 변화에 대한 다양한 정보를 종합해 TSC1/2 단백질이 활성/비활성화되고, 그 결과 mTORC1/2의 활성이 결정되는 방식. 이때, 활성화된 TSC1/2는 mTORC2에 직접적으로 작용[7]하는 데 반해, mTORC1은 Rheb[8] 이라는 단백질을 비활성화시켜, Rheb에 의해 mTORC1의 활성이 조절되는 간접적인 방법을 이용한다.

결론적으로, 활성화된 TSC1/2는 mTORC1을 비활성화, mTORC2를 활성화시킨다.

4.1. mTORC1

mTORC1의 활성은 주로 영양 상태[9], 인슐린이나 성장인자(Growth factor), 사이토카인, 에너지 상태, 스트레스 상태 등에 의해 조절된다. 여기서는 에너지 상태에 의한 조절과 스트레스 상태에 따른 조절 기작에 대해 간략하게 서술한다.

4.2. mTORC2

조절하는 요인으로 밝혀진 것이 mTORC1에 비하면 적다. 확실한 건 성장인자에 의해 활성이 조절된다는 점…? Akt, SGK 단백질이 mTORC2에 의해 활성화되는데, 이들이 어떤 방식으로 상호작용하는 지는 알려지지 않았으나, mTORC2의 mSIN1이 mTORC2와 특정 성장인자간을 연결해주는 어댑터 역할을 하는 것으로 알려지면서 mSIN1이 그러한 기능과 연관되어있을 것이라 추정하는 정도이다.

5. 임상적 이용

굉장히 다양하다. 무엇보다 대사와 관련된 단백질이니만큼 mTOR에 문제가 생기면 발생하는 질환도, 이를 치료하기 위한 치료제도 많은 편. 노화 방지, 암 치료는 물론 최근에는 신경계와도 관련되어있다는 사실이 밝혀지면서 알츠하이머 병, 자폐증 연구와 관련된 논문에서도 찾아볼 수 있다.


[1] 이스터 섬의 토양에서 발견된 토양미생물에서 처음 추출한 항생물질로, 면역에 관여하는 세포의 신호 전달을 방해하는 특성이 있어 장기 이식수술을 한 환자들의 면역 억제제로 주로 사용된다. 이름의 유래는 이스터섬의 고유 명칭인 라파누이. [2] 예를 들자면, mTOR의 조절에 관여하는 단백질 중 TSC1/TSC2는 이름에서 알 수 있듯이 다발성 경화증(tuberous sclerosis complex) 환자를 연구하다가 발견된 것이다. [3] metazoan으로 표기한 책도 있다. 그 외에도 SKS, FRAP1 등 발견한 학자에 따라 다양한 이름으로 불렸다. [4] 라파마이신의 타깃이 되는 부분이 바로 Raptor이다. 그러므로, 라파마이신은 mTORC1에 효과적으로 작용하는 반면, Raptor가 없는 mTORC2에는 영향을 주지 못한다...고 알려져있었으나 특정 세포에 라파마이신을 장기적으로 노출시켰을 때 mTORC2이 억제된다는 연구 결과가 있다. [5] 4E-BP는 eIF4E와 결합해서, eIF4E가 5' cap에 결합하는 것을 방지하는 번역 억제 단백질이다히히히 못가!. 이때 4E-BP가 인산화되면 비활성화되어, eIF4E와 분리되게 된다. [6] 진핵생물의 RNA 중합효소는 만드는 RNA의 종류에 따라 구분되는데, 단백질을 합성하는 데 필요한 mRNA는 주로 RNA 중합효소 II가 관여하고, RNA 중합효소 Ⅲ은 주로 tRNA와 rRNA 등을 합성한다. [7] Rictor 단백질의 활성을 조절한다. [8] G 단백질의 하나. 활성화된 Rheb은 GTP와 결합해있고, 비활성화된 상태는 GDP와 결합해있다. TSC1/2는 활성화된 Rheb의 GTP에서 인산기 하나를 떼어 GDP로 만들어 비활성화시키는 GAP(GTPase-activating protein)이다. [9] 아미노산이 중요한 조절인자로 작용한다. 자세한 것은 Rag 단백질의 작용에 대해 찾아볼 것. [10] Raptor의 다른자리 입체성 단백질(allosteric protein).

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