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[[유전체 편집| 유전체 편집 ]]
Genome Editing |
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| 기반 | 현상 | 센트럴 도그마( 복제 / 전사 / 번역) | |||
| 물질 | 핵산 / 단백질 / 뉴클레이스( 효소) | ||||
| 기술 | 중합 효소 연쇄 반응 / DNA 수선( V(D)J 재조합) | ||||
| 1세대 편집 | ZFN | ||||
| 2세대 편집 | TALEN | ||||
| 3세대 편집 | RGEN(CRISPR 시스템) | ||||
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V(D)J 재조합의 과정
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1. 개요
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| V(D)J 재조합의 개요 |
V(D)J 재조합(V(D)J recombination)은 림프구들의 면역글로불린 암호화 유전자에서 다양한 종류의 수용체들을 생산하기 위해 발생하는 면역계의 고유한 유전자 재조합 기전으로, 일본의 과학자 도네가와 스스무(Susumu Tonegawa)에 의해 밝혀졌다. 도네가와는 이 '항체 다양성을 만드는 유전학적 원리'를 해명한 공로를 인정받아 1987년에 노벨생리의학상을 수상하였다. 이 재조합 과정의 발견은 ' 체세포의 염색체에서' DNA가 재조합될 수 있다는 개념의 첫 사례로서 매우 획기적인 발견이었다.
2. 역사
2.1. 발견 이전
이 발견이 있기 전 면역학에서의 난제 중 하나는 '유전자의 용량은 한정되어 있는데, 어떻게 무수히 많은 항원에 대응하는 항원결합부위를 가지는 림프구 수용체가 생산될 수 있는가?'였다. 유명한 비유인 항원 -> 자물쇠 / 항체 -> 열쇠의 예로 비유해 보자면, '무수히 많은 종류의 자물쇠가 쏟아져 들어오는 상황에서 어떻게 우리는 한정된 자원을 가지고 그 많은 자물쇠들에 딱 맞는 열쇠들을 만들 수 있는가?' 정도라고 생각할 수 있다. 1970년대~ 1980년대 당시 알려져 있던 마우스의 B 세포 수용체(B cell receptor, BCR)의 가짓수는 107가지 정도로 알려져 있었으나[1], 그에 비해 BCR 중쇄(heavy chain)와 경쇄(light chain)를 암호화하는 유전자의 가변부위(N 말단) 아미노산 서열 수는 기껏해야 100개 정도로, 저 다양한 BCR들을 암호화한다고 보기에는 턱없이 부족했다.도네가와 스스무의 발견 이전, 면역학계에서 이런 모순을 해결하기 위해 가장 먼저 대두되었던 이론은 '배선 이론(germline theory)'이었다. 이 이론이 주장하는 바는 배선 유전체(생식선 유전체, germline gene)[2] 안에서 각각의 항체를 암호화하는 자리가 분리되어 있다는 것이었다. 그러나 이런 하나의 유전자가 하나의 단백질을 암호화한다는 설으로도 당시 추정되던 최소의 BCR 가짓수인 107가지를 만들어내는 것을 설명할 수는 없었으므로, 두 가지 새로운 아이디어가 제시되었다. 이 두 아이디어는 과학사에서 언제나 그래왔듯 당시에는 누가 맞는지를 가지고 치열한 논쟁이 지속되었다. 그러나 이후 발견은 이 두 이론이 모두 일정 부분 맞았다는 것을 알려주었다.
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| Dreyer와 Bennett의 가설 |
두번째 아이디어는 1970년대 초에 다양한 학자들에 의해 제시되었던 체세포 과돌연변이 이론(somatic hypermutation theory)이다. 이 이론은 생식세포 이외의 체세포, 그 중에서도 당시 활발히 의문이 제기되던 B 세포의 유전자에 집중적인 돌연변이가 발생하여 항체 생성의 경우의 수를 증가시킨다고 주장했다. 이 돌연변이는 생식 세포에서 일어나지 않았으므로 후대에 전달될 수는 없지만, 각 개체에서 생성되는 항체 레퍼토리를 극도로 다양하게 해 외부의 무수히 많은 종류의 항원에 대응할 수 있게 한다는 것이 이론의 핵심이었다. 물론 이런 돌연변이 과정이 실재하는지, 실재한다면 어떻게 일어나는지는 설명하지 못했지만, 이 이론 역시 후대 면역학 연구에 큰 영향을 주었다.
2.2. 도네가와 스스무의 실험
1976년, 도네가와와 호즈미는 체세포에서의 유전자 재조합이 실제로 일어난다는 것을 증명한 논문[4]을 발표했다. 이 실험에서는 제한효소(restriction enzyme)와 전기영동, 그리고 각 부위의 유전자를 표지할 수 있는 mRNA 탐침을 이용하였다. 이 당시에는 특정 DNA 서열을 표지할 수 있는 탐침을 만들기 위한 PCR 기법이 존재하지 않았으므로 어쩔 수 없이 불안정한 mRNA에 대한 방사성 탐침을 사용할 수밖에 없었다.실험을 간단하게 요약하면, 먼저 배선 유전자를 대신할 수 있는 마우스 배아 간세포[5]의 DNA를 BamH1이라는 제한효소로 절단하여 가변부위 암호화 서열과 불변부위 암호화 서열을 분리한다. 그 후 전기영동을 실시하고 C 부위에 특이적인 탐침과 경쇄(즉, V와 C 두 부위 모두 포함)에 특이적인 탐침을 이용하여 DNA 절편들을 검출한다. 이와 대조적으로 항체를 생산하는 마우스 B 세포에 대해서도 같은 순서로 실험을 진행한다.
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| 현대식으로 재현한 도네가와 스스무의 실험 |
Liver cell, 즉 간세포에서 탐침이 검출한 DNA에서 V 부위 암호화 절편과 C 부위 암호화 절편은 서로 크기가 다른 절편이었다. 그러나 항체를 생산하는 B 세포에서는 V 부위와 C 부위가 있는 절편이 서로 크기가 같은 절편이며, 간세포에서의 절편보다 크기가 작아졌음을 알 수 있다. 이것이 시사하는 바는 항체를 생산하기 위해서 B 세포에서 어떠한 일련의 과정으로 유전자 재조합이 일어난다는 것이며, 또한 재조합이 일어나고 나서 원래 멀리 떨어져 있던 V 부위와 C 부위가 서로 가까워진다는 것이다.
이런 현대적 기법을 사용하면 도네가와의 실험을 쉽게 재현할 수 있지만, 당시에는 당연히 지금보다 기술 사정이 좋지 못했다. 상술한 탐침을 만드는 과정이나 PCR의 부재 등으로 인해 몇몇 실험에 필요한 장비들은 그들이 직접 노가다로 만들어야만 했다. 가히 노벨상을 수상할 만한 연구였다고 할 수 있겠다.
3. 이해에 필요한 배경지식
3.1. 면역글로불린 유전자의 구조
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| 인간 B 세포 수용체(항체)와 T 세포 수용체 사슬 DNA |
각각의 유전자에 존재하는 유전자 조각들은 암호화하는 부위나 특징에 따라 약자로 나타낸다. V는 Variable(가변부위), J는 가변부위와 불변부위를 잇는 Joining(결합부위), D는 길이가 다양하여 항체 다양성에 크게 기여하므로 Diversity(다양성 부위), C는 Constant(불변부위)이다.
인간 BCR의 중쇄 유전자부터 살펴보면, VH 조각들 - D 조각들[6] - JH 조각들 - 중쇄의 불변부위(뮤, 델타, 감마3, 감마1, 감마2b, 감마2a, 엡실론, 알파의 순서.) 순서로 이루어져 있다.
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| 두 경쇄를 암호화하는 유전자 |
3.2. 재조합 신호 서열과 12/23 규칙
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| 재조합 신호 서열(recombination signal sequence, RSS) |
재조합 신호 서열은 7bp짜리 회문 구조를 가지는 핵산인 헵타머(heptamer), 9bp짜리 AT쌍이 많은 핵산인 노나머(nonamer), 그리고 헵타머와 노나머 사이의 스페이서(spacer)로 이루어진다. 헵타머와 노나머는 그 서열이 거의 보존되어 있다. 헵타머의 서열은 5'-CACAGTG-3', 노나머의 서열은 5'-ACAAAAACC-3'이다. 스페이서는 그 서열이 불규칙한데, 그 염기쌍의 수는 무조건 12bp거나 23bp이다. 12bp 스페이서를 가진 RSS는 대략 한 바퀴를 회전하므로 1회전(one turn) RSS, 23bp 스페이서가 있는 RSS는 두 바퀴 정도를 회전하므로 2회전(two turn) RSS라고도 한다. 이런 RSS 위치는 어떤 사슬 유전자냐에 따라 다르다. 람다 경쇄 유전자에서는 Vλ 쪽에 23bp 스페이서가 있고 Jλ 쪽에 12bp 스페이서가 있으나, 카파 경쇄에서는 위치가 그 반대이다. 한편, 중쇄 유전자에서는 D 조각 앞뒤로 12bp 스페이서가 있고 VH 조각 뒤와 CH 유전자 앞에 23bp 스페이서가 있다.
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| 12/23 규칙 |
4. 재조합 기전
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| V(D)J 재조합의 대략적인 과정 |
4.1. 사용되는 물질들
V(D)J 재조합에서 사용되는 많은 수의 단백질들 중 이 재조합 과정에서만 특수하게 사용되는 단백질들은 3개가 있다. 먼저, 재조합 활성화 유전자 1(recombination activating gene 1, RAG1)과 재조합 활성화 유전자 2(RAG2)에 의해 암호화되는 RAG1 단백질과 RAG2 단백질이 있다. 이 단백질은 T 세포와 B 세포가 분화할 때, 유전자 재조합이 일어나는 시기에만 RAG1, 2 유전자가 발현되어 생산된다. 또한, TdT(terminal deoxynucleotide transferase, 말단 디옥시뉴클레오타이드 전달효소) 역시 유전자 재조합 시기에만 생산되는 단백질이다. RAG1, 2는 RAG1 이량체와 RAG2 이량체가 결합한 사량체(tetramer) 형태로 복합체를 형성하며, RSS를 인식하고 결합하여 DNA를 절단한다. TdT는 중쇄 유전자의 암호화연결에 비주형 뉴클레오타이드(nontemplated nucleotide; N nucleotide)를 '무작위로' 첨가하여 CDR3(complementarity-determining region, 상보성 결정 부위)[9]에 추가적인 다양성(junctional diversity)을 부여한다. 이 기능들이 재조합 과정에서 언제, 어떻게 일어나는지는 밑의 상세한 V(D)J 재조합 과정에서 좀 더 자세히 설명한다.V(D)J 재조합에만 이용되지 않고, 다른 체내 과정에도 참여하는 단백질들은 다음과 같다. HMGB1, 2를 제외하면 모두 비상동성 말단연결에 관여하는 단백질들이다.
- HMGB1, 2(high motility group B protein 1, 2; 고이동성 그룹 B 단백질 1, 2) - RAG1/2 복합체가 RSS에 결합하는 것을 돕는다.
- Ku70/80 - Ku70과 Ku80이 이량체(dimer)를 이룬 채로 작용한다. DNA 이중 나선을 절단하며, 절단된 부분을 안정화한다. DNA-PKcs와 함께 복합체를 이루며, 비상동성 말단연결(nonhomologous end joining, NHEJ) 과정의 개시에 필수적이다.
- DNA-PKcs(DNA-dependent protein kinase, catalytic subunit) - 단백질 키나아제[10]의 일종으로, Ku70/80과 복합체를 이뤄 아르테미스를 활성화시키며, DNA 연결효소 복합체를 유도한다.
- Artemis(아르테미스) - DNA 헤어핀 구조인 암호화말단에 결합하여, 아르테미스-DNA-PKcs 복합체를 이룬 뒤 헤어핀을 개방하여 돌출말단 혹은 평활말단(blunt end; 점착성 말단)을 형성한다. 또한, 이 복합체는 주로 암호화연결에서 뉴클레오타이드를 제거하는 DNA 엔도뉴클레이스(endonuclease)로 작용하여 추가적인 다양성을 제공한다.
- DNA ligase complex(DNA 연결효소 복합체) - DNA ligase IV, XRCC4(X-ray repair cross-complementing protein 4), NHEJ1(nonhomologous end joining factor 1; Cernunnos 또는 XRCC4-like factor=XLF)가 이루는 복합체이다. DNA의 절단된 조각들을 연결한다.
- DNA polymerase λ and μ - DNA 중합 효소의 일종이지만 매우 드물게 발견되고 중합하는 힘도 일반적인 중합 효소보다 약하다. DNA 중합효소 μ는 주형 비의존적 중합효소로 중쇄 재배열 때 TdT가 N nucleotide를 첨가하는 작용을 대신할 수 있다. DNA 중합효소 λ는 주형 의존적 중합효소므로 이 과정을 대신하지는 못하고, 경쇄 재배열 때 주로 뉴클레오타이드를 첨가한다.
- ATM(ataxia telaxiectasia mutated, 변이혈관확장성 운동실조증) 단백질 - 이 단백질은 세린(serine)과 트레오닌(threonine)을 인산화시키는 키나아제이며 DNA 수선(repair) 과정에서 RAG1/2-HMGB1/2 복합체가 절단 이후에도 유지되도록 안정화시키고, 추가적으로 절단이 일어나 괜히 비정상적인 돌연변이가 일어나지 않도록 방지한다.
4.2. 상세한 과정
크게 RAG1/2 복합체에 의한 헤어핀 구조의 형성과 비상동성 말단연결(NHEJ) 과정으로 나눌 수 있다.|
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| 암호화연결과 신호연결 |
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V 부위와 J 부위는 P 뉴클레오타이드가 첨가되고 나서 암호화연결(coding joint)을 형성한다. 이 연결은 DNA 연결효소인 DNA 리가아제 IV와 리가아제와 복합체를 형성하는 XRCC4 혹은 NHEJ1(=Cernunnos 또는 XLF)에 의해 일어나고, 이 리가아제는 신호연결 역시 수선한다. 신호연결의 수선에서는 뉴클레오타이드가 서로 붙고 끝이지만, 암호화연결 형성 시에는 아르테미스-DNA-PKcs의 endonuclease 작용으로 인한 염기쌍 제거와 DNA 중합 효소 λ, μ에 의한 무작위 뉴클레오타이드 첨가가 일어날 수 있어 더 많은 경우의 수가 생기게 된다. 특히 상술했듯 DNA 중합 효소 μ는 중쇄 유전자에서 N 뉴클레오타이드를 첨가하는 TdT처럼 주형 가닥 없이도 뉴클레오타이드를 첨가할 수 있기 때문에 경쇄 암호화연결 다양성 증가에 중요한 역할을 한다.
이후에 발생하는 일련의 과정들은 경쇄보다는 중쇄 유전자에서 주로 발생한다. 먼저, RAG1/2 복합체나 아르테미스-DNA-PKcs 복합체는 exonuclease 활성을 띄어, 광범위하게 뉴클레오타이드들을 제거할 수 있다. 다만 이 과정은 경쇄 유전자에서는 잘 일어나지 않고, 중쇄 유전자의 VH-D 연결부나 D-JH 연결부에서 주로 일어난다. 이 제거로 인해 이전 과정에서 첨가됐던 P 뉴클레오타이드가 일부 제거되기도 하지만, 심할 경우에는 D 부위 전체가 제거되기도 한다. 이 과정과 동시에 TdT 또는 DNA 중합 효소 μ에 의해 중쇄 암호화연결 부위에는 주형 가닥이 없이 첨가되는 N 뉴클레오타이드가 여러 개 붙게 된다. 마지막으로 경쇄 유전자와 똑같이 중쇄 유전자에서도 DNA 연결 효소 복합체에 의한 수선 작용이 일어난다.
4.3. B 세포 성숙과의 연관
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| BCR 사슬 암호화 유전자 |
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| B 세포의 성숙과 유전자 재조합 |
Pre-BCR을 제대로 형성하지 못한 세포는 이 시기에 '중간점검'을 받고 세포사멸당한다. 이 시기까지 살아남은 pre-B 세포는 더 이상의 중쇄 재조합을 하지 않으므로 대립유전자 배제를 일으키며, 증식하여 동일한 중쇄를 발현하는 딸세포 집단을 형성한다. 증식한 크기가 비교적 큰 이 세포들을 초기 pre-B 세포(early pre-B cell) 또는 큰 pre-B 세포(large pre-B cell)이라고 부른다. 증식이 계속되면 pre-B 세포가 발현하던 pre-BCR은 생산이 중단되고, 세포 수는 많아지는데 pre-BCR은 더 이상 안 만들어지므로 그 농도가 희석되어 사라진다. 이후 딸세포 집단은 증식을 멈춰서 후기, 또는 작은 pre-B 세포(small pre-B cell) 단계로 접어들고, 다시 일제히 경쇄 재조합을 시작한다.
경쇄 재조합은 마우스에서는 카파 경쇄가 람다 경쇄보다 먼저 재조합 기회를 가지지만, 사람에서는 둘 중 무작위적으로 먼저 재조합 기회를 가지는 유전자가 결정된다고 알려져 있다. 상술했듯 경쇄에서는 TdT에 의한 N 뉴클레오타이드 첨가가 거의 일어나지 않는다. 따라서 마우스에서는 카파 경쇄 대립유전자 2개가 먼저 재조합을 시도하고, 이 2번이 모두 실패해야 람다 경쇄 유전자 재조합이 시도된다. 따라서 사람에서보다 마우스에서의 람다 경쇄 발현율은 현저히 적다. 카파 2번과 람다 2번, 총 4번의 기회가 주어지는 경쇄 유전자 재조합까지 성공했을 때에는 완전한 IgM(면역글로불린 G, immunoglobulin G)이 세포막에 발현되며, 이 단계의 B 세포를 미성숙 B 세포(Immature B cell, ImmB)라고 한다. 미성숙 B 세포가 성공적으로 IgM을 세포막 표면에 발현하면 경쇄 재조합이 멈추고 생존 신호를 받으며, 이 부분을 '두번째 중간점검'으로 본다. 다만 경쇄 유전자 재조합이 4번 모두 비생산적인 결과가 나와 실패한다고 해도, 이 단계의 세포는 바로 사멸되지는 않고 경쇄에 수용체 편집(receptor editing)이 일어나 추가적으로 생산적인 경쇄를 발현할 기회를 제공한다. 중쇄 재조합까지 어렵게 끝마친 B 세포까지 사멸시키는 건 지나치게 효율이 나쁘다는 것이 주된 이유로 추정된다. 재조합과 관련된 B 세포 분화는 여기까지며, 이후에 미성숙 B 세포가 거치는 선택 과정은 B 세포 문서를 참조하자.
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| B 세포에서의 생산적 대립유전자 선별 과정 |
4.4. T 세포에서의 과정
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| TCR 사슬 암호화 유전자 |
α 사슬 유전자는 δ 사슬 유전자와 같은 선상의 DNA에 있으므로 α 사슬 유전자가 재조합되면 자동적으로 δ 유전자 조각들이 손실되어 δ 사슬 재조합이 배제된다. α 사슬은 또한 예외적으로 대립유전자 배제(allelic exclusion)가 BCR 암호화 유전자처럼 완벽하게 일어나지 않아, 성공적으로 재조합이 끝난 αβ TCR의 30% 정도에서 둘 이상의 α 사슬이 발견된다.
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| 림프구 분화 중 일어나는 V(D)J 재조합 |
5. 조절
V(D)J 재조합은 상술했듯 림프구 분화 초기 단계에서만 일어나야 한다. 이런 식으로 재조합을 조절할 수 있는 기전에는 염색질, 히스톤 단백질, 크로마틴 구조 등의 변화가 있다.또한, 수용체의 염색질은 핵 안에서 재조합이 일어나는 동안 이동한다. 중쇄 D-JH 재조합이 일어날 때(B 세포 분화에서는 pre-pro B cell 단계) 염색체들은 핵의 가장자리 쪽에 존재하지만, D-JH 재조합이 끝나고 중쇄 VH-DJH 재조합이 일어나기 시작할 때는 중쇄 유전자가 포함된 상동염색체 둘이 핵 중간 쪽으로 이동한다. Pre-BCR이 성공적으로 발현된 pre-B 세포에서 경쇄의 VL-J 재조합이 시작되면 반대로 중쇄 암호화 유전자를 포함하는 염색체들이 다시 핵 가장자리 쪽으로 이동하고 경쇄 암호화 유전자를 포함하는 상동염색체가 핵 중심 쪽으로 이동해 온다. 이런 식의 이동은 재조합을 할 유전자와 재조합을 멈출 유전자를 정하는 기전으로 이용된다.
6. 중요성
앞서 얘기한 모든 V(D)J 재조합 과정의 핵심은 최대한 다양한 레퍼토리의 BCR과 TCR을 생산하는 것이다. 이렇게 다양하게 수용체들을 생산하여도, 이 수용체들은 가혹한 양성선택(positive selection, 항원과 충분히 강하게 결합하는지를 테스트)과 음성선택(negative selection, 자가항원을 인식하지 않는 수용체들을 선택하기 위한 테스트) 과정은 각각 골수와 가슴샘에서 거쳐야 한다. 그러니 재조합 과정에서는 최대한 많은 '변수'들을 통해 '다양성'을 확보하는 것이 주 목적이 된다.따라서, V(D)J 재조합은 B 세포에서 항체 다양성을 생성하는 매우 중요한 기전이다. 변수가 발생하는 주된 부분들은 다음과 같다:
- 유전자에서 여러 개가 존재하는 V, (D), J 부위들 중 어떤 것을 골라서 재조합할지를 고르는 경우의 수.
- 중쇄와 경쇄가 어떻게 조합될지 고르는 경우의 수. 중쇄는 대립유전자로 2개씩, 경쇄는 람다와 카파로 2종류의 쇄형이 존재하니 4개의 대립유전자가 존재한다는 것을 상기하자.
- 아르테미스에 의해 헤어핀 암호화말단이 절단되었을 때 DNA 수선 효소에 의해 채워지는 P 뉴클레오타이드.
- RAG1/2 복합체나 아르테미스-DNA-PKcs 복합체에 의해 일어나는 exonuclease 활성.
- TdT나 DNA 중합 효소 μ에 의해 주형 가닥 필요없이 무작위로 일어나는 N 뉴클레오타이드 첨가.
특히, 비상동성 말단연결 과정 중에 일어나는 P/N 뉴클레오타이드 첨가나 exonuclease 활성에 의한 뉴클레오타이드의 일부 절단은 BCR 중쇄와 경쇄에서 가장 가변적인 부위인 CDR3에 주로 변이가 축적되도록 한다.
7. 이상
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| 중증합병성면역결핍장애에 걸려 보호 중인 David Vetter |
V(D)J 재조합에 동원되는 단백질들이 결핍된다면 충분히 다양한 레퍼토리의 BCR 혹은 TCR이 생산되지 않으므로, 외부에서 들어오는 다양한 항원들을 적절히 처리하지 못하게 되므로 이런 치명적인 질환을 야기하게 된다. 이런 질환에 대한 치료법은 정상적인 사람의 골수를 이식받는 골수이식(bone marrow transplantation)이나 최근 급부상 중인 유전자 단위에서의 치료법뿐이므로 재조합에 관여하는 효소들의 중요성은 매우 큰 것을 알 수 있다.
[1]
그마저도 현대 면역학에서는 BCR 가짓수가 이것의 최소 수백 배에서 수천 배는 된다는 것이 중론이다.
[2]
재조합되지 않은 상태의 원래 유전자 집합. 즉, 부모에게서 물려받은 원래 유전자.
[3]
Dreyer, W. J. and J. C. Bennett. 1965. The molecular basis of antibody formation: a paradox.
#
[4]
Hozumi, N. and S. Tonegawa. 1976. Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions.
#
[5]
항체를 생산하지 못하므로, 아직 재조합되지 않은 상태의 배선 유전자를 대신할 수 있다.
[6]
경쇄에는 D 조각들이 없으니 굳이 DH로 표기하지 않는다.
[7]
마우스에서는 5% 정도의 항체만이 람다 경쇄를 발현하지만, 사람의 경우에는 훨씬 많아서 40%의 항체가 람다 경쇄를 발현한다.
[8]
이 결과 나타날 수 있는 대표적인 예시가
림프 조직에서 나타나는
악성종양인
림프종(lymphoma)이다.
[9]
항체 문서에도 나와 있듯, 항원 결합 부위에 존재하는 가장 돌연변이가 심한 고리 모양 구역이다.
[10]
인산기 전달 효소 중 인산기 공여체가
ATP인 경우, 그 효소를 키나아제(키네이스, kinase)라고 한다.
[11]
몸에서 인지하는
병원체연관분자패턴(panthogen-associated molecular pattern, PAMP) 중 특히 바이러스 DNA(viral DNA)는 단일 가닥 DNA인 경우가 많아, 말단이 노출된 DNA는 PAMP로 오인되기 쉽다.
[12]
중쇄 암호화 대립유전자 2개, 경쇄 암호화 대립유전자 2개
[13]
(첫번째 시도에 성공할 확률)+(첫번째 시도에는 실패할 확률)*(두번째 시도에는 성공할 확률)로 계산할 수 있다.
[14]
CD4, CD8 마커가 모두 세포막에 없는 상태.